6. Behandeling met nucleo(s)tide analogen (NUCs)

1.    De voorkeur hebben entecavir (ETV), tenofovir disoproxil fumaraat (TDF) en tenofovir alafenamide (TAF); op basis van de prijs en klinische ervaring beveelt de werkgroep ETV en TDF als eerstelijnsbehandeling aan

2.    Lamivudine, adefovir en telbuvidine worden niet aanbevolen wegens de hoge kans op resistentievorming. Bij patiŽnten die reeds met een van deze middelen worden behandeld dient een switch naar ETV, TDF of TAF te worden overwogen

3.    PatiŽnten die worden behandeld met NUCs worden periodiek gecontroleerd middels
    a.    ALT (iedere 3 maanden gedurende het eerste jaar en iedere 6 maanden daarna)
    b.    HBV DNA (iedere 3 maanden gedurende het eerste jaar en iedere 6 – 12 maanden daarna). Bij langdurig ondetecteerbaar HBV DNA kan een lagere frequentie worden overwogen.
    c.    HBsAg (iedere 12 maanden bij patiŽnten met een ondetecteerbaar HBV DNA), gevolgd door anti-HBs bij HBsAg negativiteit

4.    Controle van de nierfunctie (bestaande uit bepaling van het serum creatine en fosfaat, op indicatie aangevuld met serum bicarbonaat en urine-onderzoek op albumine en glucose) dient iedere 3 maanden gedurende het eerste jaar en iedere 6 maanden hierna te gebeuren bij:
    a.    Alle patiŽnten met nierfunctiestoornissen of een verhoogd risico op het ontwikkelen hiervan (bijvoorbeeld bij onvoldoende gereguleerde hypertensie of diabetes mellitus,  bekende actieve nierziekte, gebruik van andere nefrotoxische medicatie)  die worden behandeld met een NUC
    b.    Alle patiŽnten die behandeld worden met TDF, ongeacht de aanwezigheid van een (verhoogd risico op) nierziekte

5.    ETV  heeft de voorkeur boven TDF bij1,2 (zie tabel)
    a.     (risico op) botzieken (chronisch steroid gebruik, gebruik van andere medicatie welke de botdichtheid beÔnvloedt, osteoporotische botfractuur in de voorgeschiedenis of bekende osteoporose)
    b.    Nierfunctiestoornissen (eGFR 50 - 60 ml/min/1.73m2, albuminurie >30mg/dag en/of hypofosfatemie (< 2.5mg/dL of 0.81 mmol/L))

6.    TAF heeft de voorkeur boven TDF en ETV bij een eGFR 15 - 49 ml/min/1.73m2 of hemodialyse3

7.    Bij patiŽnten die op dit moment worden behandeld met TDF en die bekend zijn met nier- of botziekten dient een switch naar ETV te worden overwogen4

8.    NUCs kunnen veilig worden gestopt indien het HBsAg tweemaal negatief is met een tussenliggende periode van minstens 6 maanden, ongeacht het optreden van anti-HBs seroconversie

9.    Het staken van NUCs bij patiŽnten met cirrose die nog HBsAg-positief zijn wordt afgeraden

10.    Bij HBsAg-positieve patiŽnten zonder cirrose dient in principe de behandeling te worden gecontinueerd tot HBsAg verlies. Indien staken toch gewenst is dan kan dit, liefst in studieverband, worden overwogen bij:
    a.    HBeAg-positieve patiŽnten zonder cirrose met HBeAg seroconversie, mits zij HBV DNA negatief zijn en minstens 1 jaar consolidatiebehandeling hebben ondergaan. Er bestaat een grote kans op relapse; derhalve is intensieve follow-up geÔndiceerd.
    b.    Het staken van NUCs kan worden overwogen bij HBeAg-negatieve patiŽnten zonder cirrose bij wie er sprake is van langdurige (minstens 3 jaar) HBV DNA suppressie.  Er bestaat een grote kans op relapse; derhalve is intensieve follow-up geÔndiceerd.


Toelichting
1.    De werkgroep is van mening dat er te weinig bewijs is dat bij alle patiŽnten van ouder dan 60 jaar (ongeacht de aanwezigheid van nier- of botziekten) ETV qua veiligheidsprofiel superieur is aan TDF. Derhalve is deze leeftijdsgrens die wel vermeld wordt in de EASL-richtlijn niet opgenomen in het richtsnoer.

2.    De werkgroep is van mening dat er nog onvoldoende duidelijkheid is over de plaatsbepaling van TAF bij het bestaan van contra-indicaties voor TDF. Bij naÔeve patiŽnten met een contra-indicatie voor TDF beveelt de werkgroep derhalve ETV aan. Dit is gebaseerd op enerzijds de veel lagere prijs van ETV en anderzijds de ruime ervaring en het bekende veiligheidsprofiel van ETV bij langdurige behandeling. Een uitzondering hierop betreffen patiŽnten met een eGFR van <49 ml/min/1.73m2  of hemodialyse; hier beveelt de werkgroep in principe TAF aan (zie punt 3) in verband met de noodzaak tot dosisaanpassing van ETV.

3.    Bij TAF is bij een eGFR van 15 – 49 ml/min/1.73m2 of hemodialyse geen dosisaanpassing nodig, bij ETV wel. De werkgroep beveelt daarom TAF aan bij deze patiŽntengroep. ETV in aangepaste dosering is een alternatief, maar vanwege het ingewikkeldere doseerschema niet de eerste keuze.

4.    De EASL-richtlijn suggereert dat patiŽnten met (risicofactoren voor) nier- of botziekten die op dit moment worden behandeld met TDF dienen te switchen naar ETV of TAF. Gezien de hogere prijs van TAF ten opzichte van ETV  beveelt de werkgroep in principe ETV aan bij deze patiŽntengroep (behalve bij een eGFR <50 ml/min; zie toelichting punt 3).  De werkgroep is verder van mening dat er nog onvoldoende duidelijk is over de voordelen van TAF bij het bestaan van (relatieve) contra-indicaties voor TDF. Alhoewel bij HIV een beter veiligheidsprofiel ten aanzien van nier- en botziekten is gevonden is dit bewijs er bij HBV infectie nog niet. Totdat er bewijs is dat switch leidt tot betere klinische uitkomsten bij hepatitis B patiŽnten is switchen van TDF naar TAF gezien de veel hogere prijs van TAF controversieel.

Tabel: prijzen eerstelijns nucleo(s)tide analogen
Medicatie
Prijs per maand (30 dagen)
Entecavir 0.5mg € 31,80
Tenofovir DF 300mg € 37,35
Tenofovir alafenamide 25mg € 341,56
Voor ETV en TDF zijn de prijzen van het generieke geneesmiddel weergegeven. Bron: medicijnkosten.nl (op 10-04-2017)

Tabel: PatiŽntengroepen waarbij ETV of TAF de voorkeur hebben boven TDF.

1e keuze
2e keuze
Nierziekten


eGFR 50 – 60 ml/min ETV1 TAF1
eGFR < 50 ml/min of hemodialyse TAF2 ETV2
albuminurie >30mg/dag en/of hypofosfatemie (< 0.81 mmol/L) ETV1 TAF1



(verhoogd risico op) botziekten

Chronisch gebruik medicatie die botdichtheid beÔnvloedt ETV1 TAF1
Osteoporose of osteoporotische botfractuur in voorgeschiedenis ETV1 TAF1

Toelichting
1. De werkgroep is van mening dat de voorkeur bij deze groepen uitgaat naar ETV en niet TAF op basis van prijs en de ruime ervaring met ETV inclusief het goede veiligheidsprofiel op de lange termijn.

2. TAF heeft hier de voorkeur aangezien geen dosisaanpassing noodzakelijk is.

Index